Melinda Ruth Dillon s-a născut la 13 octombrie 1939, în Hope, Arkansas. Mama ei a divorțat și s-a recăsătorit cu un veteran, iar ea a locuit în mai multe baze militare, inclusiv din Nürnberg, Germania, înainte de a absolvi liceul în Chicago.
În timp ce lucra ca garderobieră la The Second City, a înlocuit-o pe Barbara Harris, care era bolnavă, și a jucat într-o scenetă, ceea ce a dat startul carierei sale de actriță. După ce a studiat actoria la Universitatea DePaul, a venit la New York și a fost distribuită alături de Uta Hagen, Arthur Hill și George Grizzard în "Cui i-e frică de Virginia Woolf?”. A părăsit piesa după nouă luni și a petrecut o perioadă într-un spital de psihiatrie.
Încă de la început, Dillon a obținut o nominalizare la Tony și un premiu Theatre World în 1963 pentru debutul său pe Broadway în rolul soției din "Cui i-e frică de Virginia Woolf?”.
Mai târziu, nativa din Arkansas a interpretat două personaje alături de David Carradine - prima soție a lui Woody Guthrie, Mary, și o cântăreață folk cu părul negru pe nume Memphis Sue - în filmul biografic Bound for Glory (1976), regizat de Hal Ashby.
În filmul "Întâlnire de gradul trei" (1977), de Steven Spielberg, Dillon a interpretat-o pe Jillian Guiler, o mamă singură care se îndreaptă spre Devils Tower împreună cu Roy Neary (Richard Dreyfuss), un muncitor din domeniul utilităților, în căutarea fiului ei de 3 ani, care a fost răpit de extratereștri.
În Absence of Malice (1981) al lui Sydney Pollack, ea s-a reîntâlnit cu Paul Newman, colegul de scenă din Slap Shot, de data aceasta în rolul unei femei catolice care se sinucide după ce un reporter (Sally Field) scrie un articol despre avortul ei.
La Premiile Oscar, Dillon a pierdut în fața Vanessei Redgrave din Julia în 1978 și a lui Maureen Stapleton din Reds în 1982.