Boala „sarcinii maligne”

Având multiple specializări, atât medicale, cât și în domenii conexe, cum sunt Cronobiologia și Biologia Îmbătrânirii, dr. Paul a oferit cititorilor Jurnalul o perspectivă complexă și interesantă asupra acestui mănunchi de boli pe care îl numim: cancer.  

• Ce este, de fapt, cancerul? Și, pentru că - din câte știu eu - există peste 300 de tipuri diferite de afecțiuni oncologice, ne puteți spune de ce un anumit tip de cancer apărea la o anumită persoană?

Prof. dr. Doru Paul: - Ce este cancerul? Pe coperta revistei Newsweek din data de 28 martie 2014, referitor la cancer, era scris cu litere de-o șchioapă: „Nu poți să vindeci ceea ce nu înțelegi”. A trecut aproape o decadă de atunci și încă nu știm exact ce este cancerul. În viitorul apropiat, cancerul va depăși, ca mortalitate, bolile cardiovasculare. Poate, dacă am descoperi natura cancerului, l-am putea transforma într-o boală cronică, precum diabetul. 

Sunteți, poate, familiară cu acea anecdotă cu mai mulți înțelepți legați la ochi care pun mâna fiecare pe o porțiune dintr-un elefant încercând să ghicească ce este. Cel care pune mâna pe coadă spune că este un fel de funie, cel care îi atinge piciorul are impresia că este o coloană, cel care îi pipăie trompa declară că este un furtun, cel care pune mâna pe burtă crede că ar fi un perete plin de asperități și, în fine, cel care îi atinge urechea mărturisește că i se pare o prelată cauciucată. Pe scurt, și în legătură cu cancerul, există perspective foarte diferite, unele complementare, altele care se bat cap în cap. Procesul cancerului are multe asemănări cu embriogeneza, multe din proteinele prezente în cancer joacă un rol important în primele etape ale formării organismului. 

De aceea, din perspectiva biologului, cancerul poate fi privit ca o nouă formă de viață, inițiată și susținută de întregul organism ca un fel de sarcină malignă. De ce o formă nouă de viață și nu o variantă aberantă a unei celule normale? Majoritatea celulelor eucariote normale ale organismului uman conțin un număr identic de 46 de cromozomi (două perechi de câte 23), pe când multe tipuri de tumori canceroase conțin o populație de celule discariote cu un număr variabil de cromozomi. Acest aspect al cancerului, rezultatul instabilității cromozomiale, a fost descris de Theodor Boveri acum mai bine de un secol și reprezintă o caracteristică importantă a cancerului, fără a fi însă o trăsătură universală, pentru că există și cancere cu un număr normal de cromozomi. 

Pentru clinicienii oncologi, cancerul este o boală complexă, dificil de tratat și medicii încearcă să amelioreze nu numai boala în sine cât și simptomele pe care cancerul sau tratamentul cancerului le produc pacientului. 

Apoi, desigur, cea mai importantă perspectivă este cea a pacientului însuși care se confruntă cu o afecțiune severă care îi provoacă stres și disconfort la multiple niveluri: fizic, psihic, existențial, relațional, financiar etc. Perspectiva familiei pacientului joacă și ea un rol-cheie. Mulți pacienți din România au rude în străinătate care le pot oferi uneori un ajutor substanțial. Deci cancerul poate fi lucruri foarte diferite, depinde pe ce poziție te situezi.

Misterul central al bolii, incomplet decriptat

Revenind la întrebarea inițială, definiția oficială a cancerului pe care o găsim prin cărți este de boală datorată în mare parte alterațiilor genetice. Definiția aceasta este însă incompletă. Publicații recente au arătat că aceleași tip de mutații genetice prezente în celulele canceroase pot fi prezente și în alte celule din organism care nu dezvoltă cancer. 

Factorii care determină trecerea pe parcursul a ani sau, uneori, decenii, de la o celulă cu anumite alterații genetice (mutații, translocații, aberații cromozomiale etc.) la o celulă capabilă să creeze un sistem heterogen de clone care evoluează rapid, invadează țesuturile din jur și metastazează la distanță nu sunt complet cunoscuți. 

Este clar că, în afara transformărilor genetice prezente în interiorul celulei canceroase sau, în general, al factorilor celulari epigenetici sau metabolici intracelulari, există și elemente aflate în afara celulei, la nivelul țesutului în care cancerul ia naștere și chiar la nivelul organismului care contribuie la procesul canceros. Virulența cancerului care duce la decesul pacientului este foarte frecvent datorată metastazelor (celulelor canceroase care părăsesc tumoarea primară și formează noi tumori la distanță). 

Acest proces de metastazare este misterul central al cancerului, incomplet decriptat, responsabil pentru aproximativ 90% din decesele pacienților bolnavi de cancer. În prezent, în ciuda multiplelor progrese din oncologie, nu există încă tratamente direcționate în mod specific împotriva metastazării. Trebuie precizată de asemenea strânsa legătură dintre cancer și procesul de îmbătrânire: 90% din cancere apar după vârsta de 45 de ani și, după o anumită vârstă, este aproape universal prezent la om. În concluzie, apariția cancerului este determinată de o mulțime de factori - unii care pot fi preveniți, pentru că țin de modul de viață, și alții, cum ar fi genele cu care ne naștem sau vârsta, care nu pot fi modificați. 

„Nu există două cancere identice”

Apropo de al doilea punct al întrebării, sunt nu 300 sau 3.000 de tipuri de cancer, ci mult mai multe! Atâtea tipuri de cancer cât pacienți cu cancer! Există chiar mai multe tipuri decât pacienți cu cancer, căci același pacient poate avea mai multe tipuri de cancere simultan! Nu există două cancere identice. Cancerele diferă între ele atât genetic, epigenetic sau ca celulă de origine, cât și în relația lor cu țesutul și organismul în care apar și, extrem de important, ca și virulență. 

Unele cancere, cum ar fi cancerul de tiroidă bine diferențiat, de exemplu, se comportă ca o boală cronică asimptomatică, alte tipuri de cancer au un comportament extrem de agresiv. Această unicitate idiosincratică a fiecărei boli canceroase este fundamentală: de aici, conceptul de oncologie personalizată sau medicină de precizie. Chiar dacă natura cancerului este încă incomplet cunoscută, există modele utile care au dus la progrese semnificative în oncologie. 

Veriga slabă a terapiilor țintite: fenomenul de rezistență

Primul model este cel al adicției celulei canceroase la proteină membranară sau intracelulară sau la o cale de transmitere a informației dinspre membrană spre nucleu. Inhibarea acestor proteine prin tratamente țintite poate duce la regresia anumitor cancere. Acest model a dus la rezultate clinice remarcabile în tratamentul anumitor tipuri de leucemii, precum și în unele de tipuri de cancere pulmonare (adenocarcinomul cu mutații EGFR sau translocatii ALK, de exemplu), în melanomul malign (combinația dabrafenib/trametinib în tumori cu anumite mutații ale genei BRAF etc.), dar și în alte tipuri de cancer.

Problema cu care se confruntă acest model este apariția mai devreme sau mai târziu a rezistenței la terapiile țintite. Fenomenul de rezistență este datorat heterogenității atât spațiale, cât mai ales temporale a cancerului, care evoluează continuu. Cancerul este considerat o „țintă în perpetuă mișcare”. 

O descoperire de Nobel

Al doilea model este cel al descoperirii dialogului continuu la nivelul țesutului tumoral între celulele canceroase și celulele imune. Celulele canceroase pun un fel de frână dezactivând celulele imune prin intermediul așa-ziselor molecule de control (receptori de tip check points). Inhibarea acestei inhibiții (sună puțin complicat, dar descoperirea acestui proces a dus la mai multe premii Nobel în medicină) prin intermediul unor anticorpi (numiți inhibitori de check points) duce la restabilirea funcționalității celulelor imune care atacă și distrug celulele canceroase. În ultima decadă, eficacitatea tratamentului cu acești inhibitori de check points a dus la folosirea lor pe scară largă în multiple tipuri tumorale. Răspunsul de 100% demonstrat recent în cazul tumorilor rectale cu anumite caracteristici genetice (instabilitate microsatelitară) demonstrează potențialul acestui tip de tratament. Din păcate, acest tip de răspuns reprezintă excepția și nu regula, iar răspunsul la imunoterapie este, cu excepția melanoamelor și anumitor tipuri de cancere pulmonare, de aproximativ 20%. 

Al treilea model care trebuie menționat este cel al constructelor de bioinginerie cu celule de tip CAR-T cu eficacitate dovedită în mai multe tipuri de cancere hematologice. Din păcate, aceste constructe CAR-T au eficacitate limitată în tumorile solide.

„Încă nu știm de ce un anumit tip de cancer apare la o anumită persoană”

Ultima întrebare este, de asemenea, importantă. Încă nu știm de ce un anumit tip de cancer apare la o anumită persoană. Putem, desigur, preciza pentru fiecare localizare a cancerului anumiți factori de risc - putem spune, de exemplu, că un cancer pulmonar cu celule mici este strâns asociat cu fumatul - însă nu toți fumătorii fac cancer pulmonar cu celule mici. Sau știm că majoritatea femeilor diagnosticate cu cancer de col uterin au fost infectate în prealabil cu virusul HPV, însă femeile purtătoare de virus HPV care dezvoltă cancer de col reprezintă o minoritate absolută față de numărul femeilor infectate cu virusul HPV și așa mai departe. 

Cunoaștem factorii de risc, însă nu putem anticipa din timp, decât cu rare excepții (cum ar fi sindromul transmis ereditar al polipozei adenomatoase colonice), apariția unui anumit tip de cancer la o anumită persoană. Vasta majoritate a cancerelor nu par a avea o cauză unică, ci un mănunchi de cauze interrelaționate - un fel de rețea de cauze, un network cauzal - care „colaborează” la cancerizarea unei anumite celule dintr-un anumit organ. 

Împărtășesc părerea criticilor controversatului articol al lui Cristian Tomasetti și Bert Vogelstein că, în general, nu este vorba de neșansă în apariția cancerului, de un rezultat al unor mutații genetice ineluctabile, cum au susținut cei doi autori. Studiile de epidemiologie au demonstrat că, alături de gene, factorii de mediu și stilul de viață joacă un rol esențial, în multe cazuri mai important chiar decât genele, în inițierea procesului malign. 

„Cancerul nu este un pur accident, ci este rezultatul unui buchet de cauze, atât intra cât și extra-celulare, a căror pondere individuală este însă dificil de stabilit”.  

Fiind un proces complex și non-liniar, apariția și evoluția cancerului nu pot fi complet determinate. Însă, cu toate acestea, comportamentul lui nu este un fenomen stochastic supus regulilor statistice ca un joc la ruletă. Există o logică particulară a cancerelor, deocamdată incomplet decriptată. Ideea de logică ne duce cu gândul la un comportament inteligent și, într-adevăr, fără să ne jucăm cu cuvintele, celulele canceroase, prin plasticitatea și adaptabilitatea lor, pot fi considerate, la fel ca toate formele de viață, de altfel, inteligente. 

Ce anume urmărește cancerul? 

Scopul lui este de a-și menține status quo prin orice mijloc și, ca un hacker abil, parazitează resursele organismului întreținându-și propria stare de malignitate. Deși la nivel fundamental multe aspecte ale cancerului rămân necunoscute, oncologia clinică a evoluat și evoluează rapid și deciziile legate de alegerea tratamentului optim pentru un anumit pacient devin din ce în ce mai dificile. 

De mai bine de o decadă am intrat în era oncologiei personalizate molecular și, pentru a putea oferi cea mai bună opțiune de tratament pacientului cu cancer, medicul oncolog trebuie să stăpânească o mulțime de informații. A devenit imperativ pentru oncologul de azi să se familiarizeze cu termenii noului limbaj al oncologiei moleculare și al imunologiei pentru a putea selecta abordul terapeutic potrivit pentru pacient. În prezent, datorită acestei complexități mereu crescânde, deciziile terapeutice sunt discutate în cadrul unor întâlniri multidisciplinare de medici specializați pe o anumită localizare a cancerului. Mă refer la așa-zisele multiple comisii tumorale sau „tumor boards”, fiecare membru al echipei aducându-și propriul aport de cunoștințe și experiență, pentru a alege împreună în cadrul grupului de specialiști chirurgi, radioterapeuți, oncologi medicali, geneticieni, patologi etc. cea mai bună soluție medicală pentru un anumit pacient, într-o anumită etapă a bolii.

Există și vindecări neașteptate

Nu în ultimul rând, ceea ce este remarcabil la această boală este și existența unor vindecări neașteptate, așa-zis miraculoase. Acum mai mulți ani am publicat împreună cu un grup de colegi cazul unei paciente de 72 de ani cu un cancer de colon cu multiple metastaze hepatice care, în urma unui tratament cu un singur agent chemoterapic, care la ora actuală ar fi considerat rudimentar, a intrat în remisiune completă la mai puțin de un an de la începerea tratamentului și și-a sărbătorit aniversarea a 85 de ani fără recidive. 

„Există în continuare o mulțime de necunoscute legate de această boală. Nu știm deocamdată nici ce este cancerul, nici de ce anumite tipuri de cancer apar la anumiți pacienți și nici de ce, extrem de rar, pacienți cu cancere considerate incurabile se vindecă”.
Dr. Paul are multiple specializări în Oncologie medicală, Hematologie, Medicină internă și Biologia Îmbătrânirii și o importantă istorie în calitate de cercetător translațional și clinic. Din 2003, a fost cercetător principal sau investigator principal local în 40 de studii clinice.

››› Vezi galeria foto ‹‹‹